泰瑞沙AZD9291——第三代EGFR-TKIs的临床研究，目前，进入临床研究的第三代EGFR-TKIs 主要有奥希替尼（泰瑞沙，osimertinib，AZD9291，Tagrisso）、rociletinib（CO-1686）、HM61713（BI1482694）、EGF816 和ASP8273，可作用于突变型和T790M 突变型EGFR，但对野生型EGFR 的作用效果较差。
虽然第三代EGFR-TKIs 对EGFR T790M 突变阳性患者有很好的疗效，但是仍然还会出现耐药性。对于奥希替尼泰瑞沙AZD9291和rociletinib 的获得性耐药机制，在体外和临床均有研究。有关第三代EGFR-TKIs 获得性耐药机制的首次报道是，在耐药患者肺癌组织中，发现了EGFR的第3 次突变为C797S 突变。有研究报道，采用新一代测序技术，对15 例使用奥希替尼治疗的患者进行循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测（用药前检测T790M 突变，用药后检测C797S 突变），结果显示，对奥希替尼泰瑞沙AZD9291耐药的肿瘤患者，在接受奥希替尼治疗前后，其EGFR 基因型有明显不同，有40% 的患者被检测出同时具有获得性EGFR C797S 突变与T790M 突变，33% 的患者只有T790M 突变而没有C797S 突变，27% 的患者既没有T790M 突变也没有C797S 突变。EGFR C797S 突变是奥希替尼结合位点的点突变，即797 位半胱氨酸突变为丝氨酸，这将阻碍药物与Cys797 氨基酸残基的结合。
Ercan 等研究发现，第三代EGFR-TKIs WZ4002和rociletinib 的耐药机制涉及EGFR 的3 种突变，分别为EGFR L718Q、L844V 和C797S 突变；而奥希替尼泰瑞沙AZD9291和阿法替尼对发生EGFR 第3 次突变细胞的敏感性可通过检测EGFR 敏感型突变、EGFR T790M 和C797S 突变情况来确定；同时存在EGFR 敏感型突变和C797S 突变、但没有T790M 突变的细胞系对第一代和第二代EGFRTKIs敏感。另一项研究显示，使用WZ4002 治疗对厄洛替尼耐药的EGFR T790M 突变阳性肿瘤细胞系，直到再次产生耐药，此时该细胞系对一到三代EGFR-TKIs均产生耐药，并且同时存在EGFR T790M 和C797S 突变；如果细胞中存在EGFR C797S 突变但无T790M 突变，则会对第三代EGFR-TKIs 耐药， 而对第一代EGFRTKIs敏感。
对奥希替尼泰瑞沙AZD9291获得性耐药机制的临床前研究发现，NRAS 突变以及野生型NRAS 和KRAS 基因拷贝数目增加，都会导致RAS 信号通路持续激活，从而导致肿瘤细胞不断增殖；将MEK 抑制剂司美替尼与奥希替尼联合使用，可有效抑制转基因模型中肿瘤生长。奥希替尼的其他耐药机制还有HER2 基因拷贝数增加以及局灶性纤维母细胞生长因子受体1 和MET 扩增。
Walter 等报道，rociletinib 获得性耐药与上皮间质细胞转换和对AKT 抑制剂的敏感性增加相关，但是，并没有涉及EGFR C797S 突变和EGFR 基因扩增，这与奥希替尼泰瑞沙AZD9291耐药机制存在明显的不同。在最近的一项研究中，通过对12 例使用rociletinib 治疗的患者持续进行组织活检，以研究获得性耐药机制。结果发现，接受rociletinib 治疗的患者中，有6 例无EGFR T790M 突变，2 例转变为小细胞肺癌，其余4 例没有发现耐药原因；在EGFR T790M 突变阳性的患者（n=7）中，有3 例检测出EGFR 基因扩增。
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