泰瑞沙AZD9291——第三代EGFR-TKIs的临床研究，目前，进入临床研究的第三代EGFR-TKIs 主要有奥希替尼（泰瑞沙，osimertinib，AZD9291，Tagrisso）、rociletinib（CO-1686）、HM61713（BI1482694）、EGF816 和ASP8273，可作用于突变型和T790M 突变型EGFR，但对野生型EGFR 的作用效果较差。
虽然第三代EGFR-TKIs 的疗效令人期待，但长期使用后仍有耐药性产生。有研究显示，免疫调定点抑制剂用于治疗NSCLC 患者，疗效明显。与标准化疗方案相比，使用PD-1 和PD-L1 抑制剂治疗晚期NSCLC 患者，可延长患者生存期。将第三代EGFR-TKIs 与 PD-1 或者PD-L1 抑制剂联合使用，可能会提高抗肿瘤的免疫反应，推迟耐药的发生。临床前研究表明，EGFR 突变会促使肺癌细胞激活PD-1/PD-L1 信号通路，导致T 细胞受到抑制，抗肿瘤免疫效果降低； 在EGFR 突变阳性NSCLC 细胞系中， 使用EGFR-TKIs 可下调PD-L1 的表达，这可能是因为，EGFR-TKIs 诱导肿瘤细胞凋亡后，释放抗原，通过抗原递呈细胞与肿瘤特异性T 细胞的相互作用，增强免疫系统，从而提肿瘤特异性T 细胞的免疫应答，控制疾病进展。目前，第三代EGFR-TKIs 联合免疫调定点抑制剂疗法的早期临床试验正在进行中。奥希替尼联合PD-L1 抗体durvalumab（MEDI4736）疗法的Ⅰ期临床研究中，纳入的患者均为EGFR T790M 突变阳性，前期试验数据表明，受试患者中，有57%（8/14）部分缓解，1 例出现剂量限制性毒性（3 级中性粒细胞减少症）。
虽然第三代EGFR-TKIs 与免疫调定点抑制剂联用，能明显提高抗肿瘤活性，但是，发生不良反应的风险也会增加。名为TATTON 的临床试验和一项奥希替尼联合durvalumab 治疗晚期EGFR T790M 突变阳性肿瘤患者的Ⅲ期临床试验，就是因受试患者出现间质性肺病而暂停。此外，临床研究发现，BRAF 抑制剂vemurafenib 和抗CTLA4 抗体ipilimumab 联用治疗晚期黑色素瘤患者时，肝毒性与皮肤毒性的发生率增高。
虽然第一代EGFR-TKIs 对存在EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者是有效的，但是长时间使用后会产生耐药性，导致疾病进展。这可能是因EGFR T790M 突变而产生的获得性耐药。近年来，作用于EGFR T790M突变的第三代EGFR-TKIs 研发取得了突破性进展。前期临床数据表明，第三代EGFR-TKIs 具有明显的疗效，有很大希望用作一线药物治疗晚期NSCLC 患者，不过，长期使用后，仍会产生耐药性。所以，亟待对第三代EGFR-TKIs 的耐药机制作进一步的研究，而血浆ctDNA检测的应用，则有助于其耐药机制研究。
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