目的：
AZD9291是一种不可逆的小分子抑制剂，具有抗突变EGFR和T790M抗性突变的效力。尽管在临床上具有令人鼓舞的功效，但最终会发生获得性抗性。需要进一步研究以确定获得性抗性机制并确定下一步治疗。
方法：
我们通过逐步脉冲选择AZD9291从亲本HCC827细胞系建立了AZD9291抗性细胞系（HCC827 / AZDR）。通过蛋白质印迹分析或免疫荧光测定法测定EGFR及其下游途径的表达。通过MTS评估对所示药剂的敏感性。
结果：
与亲本HCC827细胞相比，HCC827 / AZDR细胞显示出对AZD9291和其他EGFR-TKI的高抗性，并且表现出间充质样表型。在HCC827 / AZDR细胞中观察到几乎完全丧失EGFR表达。但是即使在存在AZD9291的情况下，在HCC827 / AZDR细胞中也发现了下游途径MAPK信号传导的激活。MAPK信号传导的抑制对HCC827 / AZDR的细胞活力没有影响，并且由于随后AKT信号传导的激活而不能逆转AZD9291抗性。当用AKT和MAPK抑制剂的组合治疗时，HCC827 / AZDR显示出显着的生长抑制。
结论：
EGFR的丧失可被提议作为具有EMT表型的EGFR-突变NSCLC细胞中AZD9291的潜在获得性抗性机制。尽管EGFR丢失，但与AKT通路发生串扰的MAPK通路的激活可以维持耐药细胞的增殖和存活。阻断MAPK和AKT信号传导可能是AZD9291抗性后的潜在治疗策略。
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