体外实验和电脑生物模拟实验显示，表皮生长因子受体(EGFR)L858R/T790M/L792H突变和L858R/T790M/G796R突变均可导致对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(奥希替尼泰瑞沙AZD9291)的耐药。
 

 

        该研究纳入了340例接受奥希替尼治疗的肺腺癌患者，对其DNA样本进行二代测序(NGS)并检测其L792H突变和G796R突变的频率。研究者构建了EGFR L88R/T790M稳定突变(顺式)合并L792H突变或G796R突变的BA/F3细胞系，以研究这两种新突变在体外对EGFR TKI与其他药物组合的影响，并使用Schrodinger/Maestro ver.11.1.012软件进行结构分析。
 

 

        结果显示，在接受奥希替尼治疗的肺腺癌患者中，L792H和G796R的突变率分别为1.76%(6/340)和0.56%(2/340)。细胞在L858R/T790M突变基础上引入L792H或G796R突变后，对奥希替尼的敏感性显著降低。
 

 

 

        结构建模显示，T790M的顺式突变体可使配体(奥希替尼泰瑞沙AZD9291)分离或破坏其铰链环，而包括西妥昔单抗联合EAI045在内的各种其他联合用药方式同样未能有效抑制任一顺式突变体。因此，对于两种耐药突变频率较低的患者，需要更精准的治疗策略和其他联合用药的方法。