AZD9291是一种第三代和突变选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对EGFR T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者有活性，这些患者之前未接受EGFR TKI治疗。然而，对AZD9291的获得性抵抗是不可避免的。在这项研究中，我们确定了EGFR T790M突变NSCLC中AZD9291获得性耐药的机制。
方法
在I期试验（NCT01802632）中，在对第一代EGFR TKI产生获得性抗性后，具有EGFR外显子19缺失和EGFR T790M突变的四名NSCLC患者接受AZD9291，剂量为20至80mg/天。获得治疗前后的成对肿瘤样品以评估EGFR修饰，旁路途径激活和组织学转化。使用Sanger测序，荧光原位杂交，实时聚合酶链反应和靶向外显子组测序分析遗传改变。
结果
所有四名患者均获得部分反应（中位反应持续时间，9个月[范围，9-11个月]），随后显示对AZD9291的耐药性。EGFR T790M-mutant克隆过稀耐AZD9291-肿瘤至低于1％（基线，14％-36％）中3例进展：一个与损失EGFR LREAT747del/T790M-double突变体克隆和两个伴随着变换到小细胞癌和局灶性成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）扩增。EGFR T790M-mutant克隆仍然以及EGFR配体在一个患者局灶性进展至AZD9291过表达。
结论
AZD9291的患者的获得性抗性机制EGFR T790M-mutant NSCLC谁与第一代EGFR TKI的治疗失败包括的损失EGFR T790M-mutant克隆加上替代途径活化或组织学转化和EGFR配体依赖性活化。
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