奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)治疗晚期非小细胞肺癌耐药机制,奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制药（TKI）的代表，对于治疗第一代或第二代EGFR-TKI 耐药后出现EGFR-T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效显著，已在临床上广泛应用，但与第一代或第二代EGFR-TKI 相同，不可避免地出现耐药。其耐药机制复杂，主要包括C797S 突变、多种旁路途径激活、小细胞肺癌（SCLC）转化、上皮细胞-间质细胞转化（EMT）等。本文将对以奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)为代表的第三代EGFR-TKI 治疗晚期非小细胞肺癌耐药机制的研究进展进行系统性综述。
第一代表皮生长因子受体（epidermal growthfactor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制药（tyrosinekinase inhibitor，TKI）最常见的耐药机制是EGFR第20 号外显子T790M突变，约占60%[1-2]。以奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)为代表的第三代EGFR-TKI，还包括rociletinib、olmutinib、WZ4002、EGF816 和ASP8273，能够克服这种耐药。奥希替尼的客观缓解率（objectiveresponse rate，ORR）和无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）分别为61%和9.6 个月[3]，但耐药仍不可避免，其耐药机制主要包括C797S 突变，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER2）和间质表皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）扩增，1-磷酸酰肌醇-3- 激酶（phosphati dylinositol 3-kinases，PIK3CA）突变，第10 号染色体同源丢失 （phosphateand tension homology deleted on chromsome ten，PTEN），RAS 基因-有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路激活，胰岛素样生长因子1 受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）激活等[4]。本文将针对奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）耐药机制的研究现况加以综述，以期为后续治疗的临床应用提供选择依据。
1 C797S突变
EGFR-C797S 突变是第三代EGFR-TKI 主要的耐药机制。奥希替尼与半胱氨酸C797 在ATP 结合位点形成共价键，C797S 突变影响了共价键的结合，引起EGFR-TKI 失去阻断EGFR 通路的作用[4]。Thress 等[5]首先证实了C797S 出现于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，研究分析了19 例奥希替尼获得性耐药患者的外周血标本，发现其中6 例患者出现C797S 突变（32%）。Ramalingam等[6]对19 例进展后患者外周血标本进行检测，发现2 例患者出现C797S 突变。研究人员在临床前研究中也证实了C797S 的出现，并且发现C797S 突变所在染色体的基因状态会对后续治疗起指导作用[7]：①存在EGFR 敏感突变，如果C797S和T790M突变为反式结构（位于不同等位基因），则肿瘤对第三代EGFR-TKI 耐药，第三代和第一代EGFR-TKI 联合应用有效。②存在EGFR 敏感突变，如果C797S 和T790M突变为顺式结构（位于同一等位基因），目前无论是单用第三代EGFR-TKI或者联合第一代EGFR-TKI均无效。而Niederst 等[7]的临床前研究发现，表达C797S 突变的耐药细胞，85%与T790M呈顺式结构，临床试验中应用奥希替尼治疗后耐药患者的基因检测结果显示，只有1 例患者C797S 与T790M呈反式结构，其余均呈顺式结构[5]。因此，探索出对这组人群有效的后续治疗方法至关重要，目前针对C797S 突变耐药的第四代药物正在研发中。临床前研究显示，L858R/T790M/C797S 三突变细胞系部分对cetuximab 敏感[8-9]，但并没有在体内研究中获得证实，而对EGFR 突变具有高度选择性的变构抑制剂EAI045 联合cetuximab在小鼠模型中已对L858R/T790M/C797S 突变产生了疗效[10-12]，但对EGFR-C797S/T790M/del19 导致的耐药无效[10]。Uchibori 等[13]的临床前研究发现，brigatinib 对C797S/T790M/del19 三突变细胞系有效，可以减少EGFR 及其下游信号通路的磷酸化，对C797S/T790M/L858R 三突变也有效，但强度小于对C797S/T790M/del19 三突变。Uchibori 等[13]还探索了其他间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）抑制药，发现只有brigatinib 和AP26113 类似物对三突变有抑制作用并且C797S/T790M/del19 对其敏感性更强，而其他ALK 抑制药如TAE684、ceritinib 和ASP3026 效果不佳。briga-tinib 对C797S/T790M/del19 三突变的抑制作用同样在小鼠模型中得到了证实，还发现联合应用cetuximab和brigatinibcetuximab 能提高brigatinib 或AP26113 类似物的作用，另一种EGFR 抗体——panitumumab，联合brigatinib 也得到了相似的效果。③如果一线应用第三代EGFR-TKI 后继发T790M阴性、C797S 阳性，肿瘤对第三代EGFR-TKI 耐药，但仍对第一代EGFR-TKI 敏感[7]。Niederst 等[7]和Ercan 等[9]的临床前研究显示，一线应用第三代EGFR-TKI 后可能出现的C797S+/T790M-细胞对吉非替尼或阿法替尼敏感。Godin-Heymann 等[14]也发现，厄洛替尼可阻断存在C797S 突变的EGFR通路。
2 氧化供能途径改变
肿瘤细胞的特点之一是代谢改变，以适应其需求增加的能量和化合物的数量，因此大多数肿瘤细胞表现出增强的糖酵解[49]。除了糖酵解，氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OxPhos）也能产生有效的三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP）产物，对肿瘤细胞的生长代谢同样至关重要[50]。Martin等[51]探索了这些代谢改变是否会导致奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)耐药。既往研究显示，应用小分子抑制剂抑制肿瘤进程中起主要作用的激酶基因能减弱肿瘤细胞的糖酵解[52- 53]。Martin 等[51]进行的临床前研究发现，奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)能有效减少己糖激酶的活性（糖酵解的第一步酶促反应），减弱乳酸的产生（糖酵解的标志），降低硫氧还蛋白互作蛋白（糖酵解的负性调控蛋白）的表达，但在奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)耐药细胞中却没有发现这些改变。因此研究者认为，奥希替尼抑制肿瘤细胞的作用与其抑制糖酵解有关，其耐药细胞的供能不依赖于糖酵解和EGFR 通路。同时，研究发现，细胞可以通过调节能量源从葡萄糖到乳糖或半乳糖，使得细胞通过线粒体呼吸产生ATP，从而上调OxPhos，而这种通过半乳糖供能的细胞对奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)不敏感。因此，当EGFR 突变肿瘤细胞通过OxPhos 而非糖酵解来获取ATP 时，细胞对奥希替尼敏感性下降。
针对这一机制，研究者考虑OxPhos 抑制剂phenformin 或许与奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)有协同作用抑制肿瘤细胞的生长[51]。结果发现，OxPhos 活性在EGFR 突变未接受奥希替尼治疗的细胞中维持高水平，奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)治疗后，糖酵解受到抑制的细胞高度依赖于OxPhos 代谢来获取能量，奥希替尼和phenformin联合治疗能阻止OxPhos 所引起的代谢“逃逸”，有效阻止奥希替尼耐药的出现。Martin 等[51]还进行了动物体内实验，证实了联合应用奥希替尼和phenformin 较单独应用奥希替尼(泰瑞沙AZD9291)能推迟出现肿瘤复发的时间。另外，既往一些研究显示，联合应用MEK抑制剂能恢复奥希替尼的敏感性。而研究发现，在应用MEK 抑制剂selumetinib 一段时间后，奥希替尼耐药能再次出现，而联合应用奥希替尼/selumetinib/phenformin 能抑制并且延迟这种耐药的出现，主要是由于phenformin 的OxPhos 抑制作用[38, 40]。总之，当EGFR 突变肿瘤细胞通过Ox-Phos 而不是糖酵解来获取ATP 时，细胞对奥希替尼敏感性下降，而对OxPhos 抑制剂敏感性增加。奥希替尼与OxPhos 抑制剂联合应用能推迟或阻止耐药的出现。
第三代EGFR-TKI 在晚期NSCLC 患者中的疗效显著，但不可避免出现的耐药问题极大地限制了其临床应用。关于其EGFR 依赖和非EGFR 依赖的耐药机制逐渐被人们发现，因此，在肿瘤进展时再次进行组织活检或收集血浆循环肿瘤DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）明确耐药机制显得尤为重要，这是未来开发新一代EGFR-TKI 和新的联合治疗的关键。
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