探讨埃索美拉唑对奥希替尼泰瑞沙AZD9291在大鼠体内药动学的影响。方法: 将12 只大鼠随机分两组，一组给予超纯水，另一组给予埃索美拉唑溶液( 10mg·kg － 1) ，连续给药5 天，第6 天给两组大鼠灌胃给予奥希替尼泰瑞沙AZD9291( 5mg·kg － 1) ，于给药后不同时间点采集血样，采用HPLC 法测定血浆中奥希替尼的含量，计算药动学参数，研究埃索美拉唑对奥希替尼泰瑞沙AZD9291在大鼠体内药动学的影响。结果: 体内研究发现，埃索美拉唑并未显著降低奥希替尼的AUC( 0 － ∞) 、Cmax 和Tmax。结论:埃索美拉唑并未影响奥希替尼泰瑞沙AZD9291在大鼠体内的吸收，对PPIs 类药物会影响pH 依赖性药物体内吸收的研究有一定的意义。
奥希替尼( Osimertinib) 泰瑞沙AZD9291是全球首个上市的第三代表皮生长因子受体( EGFR) 抑制剂，它可特异性地针对某些EGFR 突变( T790M、L858R、19Del) 阳性的非小细胞肺癌( NSCLC) 患者，为已产生耐药的患者提供一种重要的治疗选择.奥希替尼已于2015年11 月获FDA 批准上市，于2017 年3 月获批在中国上市，用于EGFR T790M 突变阳性的转移性SCLC 患者的治疗。奥希替尼为弱碱性物质( PKa为4． 4 和9． 5) ，并显示具有pH 依赖的溶解特性。
临床研究表明，单剂量口服奥希替尼，其AUC( 0 － 72)和Cmax 在患者体内的变异较大( CV% 约为60 －70%) ［3］，由于奥希替尼在患者体内口服吸收缓慢，因此吸收的差异很可能是导致奥希替尼在体内的变异较大的重要因素。奥希替尼最常见的不良反应( 在至少20%的患者中出现) 为腹泻、恶心等胃肠道反应，因此临床使用时需控制体内暴露量的差异，以
保证其用药安全。
埃索美拉唑( Esomeprazole) 是强效的质子泵抑制剂( PPI) ，可通过抑制H +，K + － ATP 酶的活性，阻断胃酸分泌，使胃液中的酸含量大为减少。其对基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌都有很强的抑制作用。研究显示，40mg 埃索美拉唑每日1 次，连续用药5 天后，患者胃内平均pH 值可从基线值1 提高到4． 0 － 5． 4 的水平，埃索美拉唑抑酸效果明显且持久，由于接受EGFR 抑制剂治疗的患者经常需要同时使用PPIs 用于预防和治疗包括消化性溃疡、胃食管反流等疾病，同时在老年患者体内胃酸分泌减少，胃内pH 增加，因此临床上奥希替尼泰瑞沙AZD9291与埃索美拉唑联用可能会导致患者( 尤其是老年患者) 体内暴露量差异较大，从而增加不良反应的发生几率。本研究的目的是探讨奥希替尼泰瑞沙AZD9291与埃索美拉唑联用后药代动力学的变化，从而为临床合理用药提供理论依据。
目前，绝大多数获批上市的口服EGFR 抑制剂为弱碱性物质，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，其在体内的吸收行为具有显著的pH 依赖特征。有报道EGFR 抑制剂临床上会与几类药发生相互作用，包括质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂和华法林等。如前所述，埃索美拉唑是一种常用的胃内pH调节剂，并可能在NSCLC 患者中与抗肿瘤药同时使用，当具有pH 依赖的EGFR 抑制剂与埃索美拉唑在临床上联合使用时，胃内pH 的升高就可能导致药物在体内的吸收行为发生改变，使得这些药物不能发挥正常疗效。临床研究显示，在健康受试者体内，胃液中pH 值维持在5 以上，吉非替尼的AUC 会下降约50%。同样当健康受试者同时服用H2 受体拮抗剂雷尼替丁，厄洛替尼的AUC 会降低约30%，Cmax会降低约50%。值得注意的是，这些临床研究均表明胃内pH 值的升高( pH ＞ 5) 会导致EGFR 抑制剂血药浓度的明显改变。
总之，本研究显示埃索美拉唑并未明显改变奥希替尼泰瑞沙AZD9291在大鼠体内的吸收行为，提示相对于其他EGFR 抑制剂，奥希替尼泰瑞沙AZD9291除了在EGFR T790 突变阳性的NSCLC 患者治疗上的有效性外，其治疗还具有安全性方面的优势。但是由于大鼠与人在吸收方面的物种差异( 包括胃液的组成以及胃肠道的长度) ，研究的结果不能完全外推至人体的情况，具有一定的局限性。有关PPIs 对奥希替尼泰瑞沙AZD9291药动学的影响还需要进一步人体试验结果以证实。
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