第三代EGFR-TKIs主要针对携带T790M位点的EGFR突变患者而研发，这类药物能够与T790M EGFR的ATP结合位点不可逆结合，包括AZD9291(osimertinib)、CO-1686(rociletinib)、BI1482694(HM61713)、EGF816和PF-06747775，所有这些药都已进入临床试验。基于良好的试验结果，AZD9291已被美国食品药品管理局(Foodand Drug Administration，FDA)批准用于T790M突变阳性的晚期NSCLC。第三代EGFR-TKIs在一线治疗中的表现同样优越，总体有效率高达73%，最长疗效持续时间在数据截止时长达13.8个月。但是经过9~13个月的治疗，患者都不同程度的出现了耐药。
目前针对第三代EGFR-TKIs，已报道的耐药机制如下。
1 获得C797S突变
Thress等［15］研究了AZD9291耐药的进展期肺癌患者的血浆DNA，对其中7份血浆游离DNA(cell-free DNA，cfDNA)进行了二代测序，发现1份出现EGFR C797S突变。随后用AZD9291处理了15份T790M阳性的cfDNA样本并进行了差异显示聚合酶链反应(differential display polymerasechain reaction，DD-PCR)分析，但是经过处理后出现了AZD9291耐药，结果显示，6例C797S突变阳性，5例T790M突变阳性、C797S突变阴性，4例T790M突变缺失但仍携带EGFR敏感突变，说明C797S获得性阳性及T790M突变缺失可能与AZD9291耐药相关。另有研究提示C797S突变阳性跟AZD9291［16］与HM61713［17］耐药相关。EGFR突变阳性的Ba/F3细胞系，经过第三代EGFR-TKIs、WZ4002、CO-1686和AZD9291处理后出现L718Q、L844V和C797S突变，所有这3种突变都对WZ4002和CO-1686耐药，只有C797S对AZD9291耐药［18］。MGH121 Res#1是第三代EGFR-TKIs耐药细胞系，其中C797S是获得性突变之一［19］。L858R/T790M/C797S突变阳性的细胞对所有的EGFR-TKIs均耐药，当T790M和C797S在同一个等位基因或同一细胞的不同等位基因上时，结果显示，有T790M突变阳性的对第二代EGFR-TKIs耐药，而有C797S突变的对第三代EGFR-TKIs耐药，两种突变都有的对所有的EGFR-TKIs都耐药。
2 T790M突变
Piotrowska等［20］的研究显示，13例T790M突变阳性NSCLC患者经过CO-1686治疗后耐药，对他们的病灶再次进行活检后发现，6例出现T790M突变缺失，其中有2例出现小细胞肺癌的转化，3例出现EGFR的扩增，7例保持T790M突变阳性。
3 L718Q突变
1例患者经过吉非替尼和化疗治疗后出现疾病进展，再活检发现T790M突变，换AZD9291治疗，治疗13个月后又出现疾病进展，同一组织的二代测序技术发现，EGFR L718Q突变，这一发现也为揭示AZD9291复杂耐药机制及后续新药的研发提供了新靶点。
4 BRAF V600E获得性突变
1例经过第一、二线EGFR-TKIs治疗后耐药的T790M突变患者经过AZD9291治疗后出现BRAFV600E突变。
5 HER-2、MET基因的扩增
一项病例研究显示，在经过AZD9291治疗10个月的该患者中发现CMET基因的扩增，而没有T790M或C797S的突变［23］。另有研究显示，在经过AZD9291治疗9个月的患者中出现MET基因的扩增［23］。最近的一项研究表明，7例患者当接受AZD9291(n=5)或CO-1686b(n=2)治疗而进展后，再次进行组织活检，发现2例有HER-2的扩增，3例有MET的扩增，1例有C797S突变，1例有KRASG12S突变，并认为MET和ERBB2的突变，是通过EGFR非依赖的旁路途径而对第三代EGFR-TKIs耐药的［24］。在这些EGFR非依赖途径的耐药机制中，MET基因的扩增和蛋白的过表达是对第一及第三代EGFR-TKIs耐药最常见的机制。
6 Del19及T790M缺失突变
韩国报道了4例携带有Del19及T790M缺失突变的患者，经过AZD9291治疗后，1例EGFRLREAT747del/T790M缺失，1例转化为小细胞肺癌，1例出现成纤维细胞因子1扩增，另外1例T790M突变且伴有EGFR配体的扩增。
7 NRAS突变
一项临床前试验指出，NRAS突变包括E63K的突变及野生型NRAS或KRAS的扩增跟AZD9291耐药相关［26］。它不仅对AZD9291耐药，也对吉非替尼和阿法替尼耐药。在体外AZD9291联合M E K抑制剂司美替尼阻止PC9(Ex19del)细胞系耐药的产生及延缓NCI-H1975(L858R/T790M)细胞系耐药的产生。在体内，AZD9291联合司美替尼可以使EGFR/T790M的转基因模型的肿瘤退缩。
根据以上研究，第三代EGFR-TKIs耐药大致可分为4类：① 出现耐药突变，如C797S突变、L718Q突变；② 旁路激活，如MET扩增；③ 表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化；④下游信号通路的激活，如MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKIs的获得性耐药。
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