耐药性是EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗中的主要挑战。第三代不可逆抑制剂如AZD9291，CO-1686和WZ4002可通过Cys 797共价结合克服EGFR T790M耐药突变体，但最终在新突变C797S出现后失去其功效。因此迫切需要开发不依赖于通过Cys 797的共价结合的新的可逆抑制剂。
Gö6976是一种类星形孢菌素样可逆抑制剂，靶向T790M，同时不含野生型EGFR。在目前的工作中，我们报道了EGFR T790M/C797S+Gö6976和T790M+Gö6976的复杂晶体结构，以及EGFR野生型，T790M和T790M/C797S的酶动力学数据。
这些数据显示C797S突变不会显着改变EGFR激酶的结构和功能，但会增加残基797周围的局部亲水性。复杂的晶体结构也阐明了Gö6976与EGFR的详细结合模式，并解释了为什么这种化合物更喜欢与T790M突变体结合。
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