自2009年KRAS被发现是结直肠癌的分子标志物以来，大量的临床研究陆续发现了NRAS、BRAF、MMR/MSI等一系列与结直肠癌靶向药物疗效预测、疾病预后、辅助化疗等相关的分子标志物。

目前，FDA批准13种药物治疗结直肠癌，其中只有4种是由生物标志物驱动的。2019年NCCN结直肠癌治疗指南增加基于BRAF、MEK和NTRK融合靶点的治疗。

在2019年NCCN年会上，美国科罗拉多大学癌症中心的 Wells A. Messersmith教授带我们回顾了2019年NCCN结直肠癌指南重要更新及相关研究。

mFOLFOXIRI + EGFR

基于II期VOLFI研究，无法切除的IV期转移性结直肠癌患者（mCRC）新增了另外一种选择：mFOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）加EGFR抑制剂帕尼单抗用于KRAS/NRAS/BRAF野生型和仅存在左侧肿瘤不可切除的mCRC患者。

在VOLFI研究中，96名患有RAS野生型mCRC患者以2：1的比例随机分配接受mFOLFOXIRI联合帕尼单抗（n = 63）或仅mFOLFOXIRI（n = 33）。联合帕尼单抗组客观缓解率（ORR）为85.7％，而单独使用mFOLFOXIRI ORR为54.5％。

MSI/MMR

尽管微卫星不稳定性（MSI）和错配修复（MMR）通常不具有遗传性，但这并不能排除Lynch综合征，大约有1％BRAF V600E突变（伴MLH-1缺失）的癌症是林奇综合征。在BRAF V600E突变的病例中，如果有强家族史则推荐进行种系基因检测。

最新指南推荐采用免疫组化的方法来检测导致Lynch综合征的4种错配修复基因：MLH1，MSH2， MSH6和PMS2。

免疫治疗

针对MSI-H和dMMR患者，NCCN指南推荐新的一线免疫治疗选择nivolumab或pembrolizumab，或nivolumab联合ipilimumab（2B类推荐），适用于不耐受细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物方案在指南中也被推荐为dMMR/MSI-H患者的二线和三线治疗方案。

NTRK基因融合

Larotrectinib现已成为NTRK基因融合阳性的转移性CRC患者的二线治疗选择，基于2018年发表在新英格兰医学杂志上的关键性研究结果。

从2015年3月到2017年2月，研究人员分析了55例参加了3项正在进行的I期、II期临床试验的TRK基因融合患者的数据。患者年龄从4个月到76岁不等，全部患者（12例儿童，43例成人）患有包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。其中转移性结直肠癌患者入组4例，1例患者应答良好。

FDA于2018年11月批准用Larotrectinib用于治疗携带NTRK基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤，不需要考虑癌症的区域，这些患者没有已知的获得性耐药突变、没有令人满意的治疗方法。

BRAF和MEK突变

最新版NCCN指南新增两种针对BRAF V600E突变阳性晚期患者的后续治疗选择，分别是：

（1）dabrafenib（达拉非尼）+trametinib（曲美替尼）+西妥昔单抗/帕尼单抗

该方案基于 NCT01750918研究。研究纳入经治 BRAF突变的晚期结直肠癌患者，随机分组三组：D+T组、D+P组、D+T+P组。在35例接受三药方案组的患者中，最终整体有效率为26%，有1例患者达到完全缓解，疾病控制率为83%。有效率方面远高于两药联合的10%ORR。也因此成为此类患者可选方案之一。

（2）encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗/帕尼单抗

该方案基于III期BEACON CRC研究。Encorafenib是BRAF抑制剂、binimetinib是MEK抑制剂。采用三种药物联合方案治疗30例经治进展的BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者，有效率可达到48%，其中有3位患者达到完全缓解，疾病控制率可达93%。中位PFS为8个月，中位OS为15.3个月。