AZD9291的耐药机制非常复杂，包括C797S突变、MET扩增/RET重排/ROS-1重排、HER-2扩增、BRAF突变、RAS突变、FGFR1突变、转为小细胞肺癌、无基因突变等，不同的耐药机制后续的用药方案均不同。

　　在中国，肺癌患者有一个重要的概念必须了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的有效期。

　　然而靶向药都存在耐药的问题，AZDAZD9291耐药后，不少病友不想再次穿刺活检，不想再次行基因检测，不想加化疗，不想做放疗，一上来就抱着侥幸心理，联用其他的靶向药。这里面最常被提及的两个药物是：抗血管生成药物卡博替尼(卡博替尼)以及MET抑制剂INC280。

　　曾经公布过的一组临床试验的数据显示：83名对第一代、第二代EGFR抑制剂耐药的、MET扩增阳性(免疫组化3个加号，或者免疫组化2个加号基因检测证实)的晚期肺癌患者，给予易瑞沙+INC280治疗，有效率为18%，疾病控制率为80%，副作用主要是：低白蛋白血症、水肿、没有食欲以及淀粉酶升高——这项临床试验入组的全是明确为MET扩增的病人，即使如此，EGFR抑制剂联合INC280的有效率依然只有18%;对于AZDAZD9291耐药后，没有做过基因分析，不知道是不是携带MET扩增的病人，盲目尝试靶向药联用280，其有效率或许是不容乐观的。

　　另一项临床试验数据，揭示了EGFR抑制剂联合卡博替尼的疗效。64名对特罗凯耐药的晚期肺癌患者接受卡博替尼联合特罗凯治疗，有效率是8.2%。随后，该研究小组又按照上述小规模临床试验探索出来的最佳剂量进行了拓展试验，结果最初入组的14名患者，有效率只有6.7%，试验被迫提前结束。事实上，后来的研究提示，对MET抑制剂敏感的或许是那些MET基因14号外显子跳跃突变的病友，对卡博替尼敏感的或许是那些RET基因融合突变的病友。而这两类病友所占的比例是不高的，未经检测而盲目联合INC280或卡博替尼，绝大多数病友是无效的。